Shelton, sexto del ranking mundial, estaba en ventaja frente al veterano Mannarino cuando sufrió la lesión y finalmente se retiró con el marcador empatado (6-3, 3-6, 6-4 y 4-6).
Tras conquistar este mes su primer título Masters 1000 en Canadá, Shelton llegaba a Nueva York como uno de los aspirantes a retar a los dos grandes favoritos: Alcaraz y Sinner.
El tenista zurdo, semifinalista en la anterior edición, dominaba por dos sets contra uno cuando tuvo que recibir atención en el hombro izquierdo. Aunque trató de mantenerse en pista con visibles gestos de dolor, se retiró al perder el cuarto set.
Shelton, que apenas había perdido dos partidos de sus 16 en la gira previa de pista dura, se marchó abatido y con el rostro tapado por una toalla en medio de los aplausos del público.
Adrián, de 37 años, alcanzó los octavos de final del US Open por primera vez después de cinco derrotas en tercera ronda.
"Probablemente iba a ganar el partido. Esto es muy desafortunado para él y afortunado para mí", dijo el francés. "No sé qué decir ahora, le deseo lo mejor por supuesto", expresó el galo.