Djokovic, de 38 años, se impuso en este duelo de veteranos a Struff, de 35, por un contundente 6-3, 6-3 y 6-2 en el inicio de la sesión nocturna en Nueva York.
El gigante balcánico tendrá ahora su primera prueba de fuego en este Grand Slam al citarse en cuartos con el estadounidense Taylor Fritz, subcampeón el año pasado.
Antes del choque ante Fritz, último superviviente local en el cuadro masculino, el serbio obtuvo una inyección de confianza con su actuación frente a Struff, la mejor de la semana.
"Definitivamente ayuda mucho servir bien. Me hace la vida mucho más fácil y no tener que trabajar tanto", dijo el ex número uno mundial después de conectar 11 'aces'.
El propio Djokovic había expresado su preocupación por su rendimiento en las dos primeras rondas ante los jóvenes Learner Tien y Zachary Svajda, en las que dejó dudas sobre su resistencia física.
Djokovic y un claro objetivo
El viernes mejoró sus prestaciones frente a Cameron Norrie, aunque dejándose un set en el camino, y este domingo redondeó su mejor noche en apenas una hora y 49 minutos.
En el apartado físico pareció tener problemas en el cuello, por los que recibió masajes en un descanso, al igual que tuvo molestias de espalda ante Norrie.
Struff, número 144 del mundo, era un invitado inesperado en estos octavos del US Open, a los que ingresó por primera vez.
Ante Novak, contra el que había sucumbido en los siete choques previos, se quedó muy lejos de emular sus triunfos de esta semana ante Rune y Tiafoe.
En busca de su ansiado título 25 de Grand Slam, 'Nole' sumará su 14ª presencia en los cuartos de Flushing Meadows.
Ante Fritz, cuarto favorito, tendrá la estadística a su favor, ya que se ha impuesto en sus 10 enfrentamientos previos.