El número uno mundial batió a su veterano rival por 6-4 y 7-6/7-4 y sigue firme en la defensa del título de Cincinnati (Ohio).
Felix Auger-Aliassime será el próximo escollo del italiano en los cuartos de final. El canadiense tuvo que dejar por el camino a Benjamin Bonzi para ganarse el derecho de medirse al gran favorito al título.
Frente a Mannarino, Sinner desplegó el catálogo de armas con el que acumula 24 partidos ganados seguidos en torneos de pista rápida, con un balance de cinco títulos y un subcampeonato.
El transalpino, que cumplirá 24 años el sábado, explotó su superioridad física y deleitó al público estadounidense con acciones como un golpe por debajo de las piernas o un monumental revés ganador desde la esquina de la pista.
Sinner detiene a Mannarino
Jannik dominaba por 6-4 y 1-2 cuando irrumpió la lluvia, que el martes ya provocó la suspensión de varios partidos nocturnos.
A la vuelta de la pausa, el galo, cuyo tenis heterodoxo genera problemas en muchos rivales, encontró un resquicio para quebrar por primera vez al de San Candido y forzar el tie-break en el segundo set.
El vigente campeón del Abierto de Australia no permitió sorpresas en el desempate y, con su 12º ace del partido, cantó victoria tras casi dos horas de juego.